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NEWS dal CNR – Leucemie e lotta alla sclerosi multipla

Il meccanismo di splicing per curare malattie complesse

In breve: Passi avanti nella comprensione del meccanismo di splicing, il “taglia e cuci” attraverso cui le cellule convertono l’informazione genetica in una forma pronta per innescare la sintesi proteica. Lo studio dell’Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) pubblicato su Acs Catalysis, spiega per la prima volta come avviene la seconda fase del meccanismo chimico di splicing, per eventuali terapie di patologie connesse, come le leucemie e altri tipi di tumore.

Uno studio dell’Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) in collaborazione con l’Istituto nazionale di chimica di Ljubljiana pubblicato su Acs Catalysis, spiega come avviene il meccanismo chimico dello splicing dell’RNA messaggero. Lo studio si focalizza su uno step critico per la formazione di un RNA messaggero maturo. L’RNA è l’acido nucleico che, insieme al più famoso DNA, costituisce un pilastro del codice genetico. Nelle cellule eucariotiche un macchinario molecolare chiamato spliceosoma svolge un processo di taglia e cuci che converte l’RNA messaggero in una forma matura. In altri termini è una forma pronta a essere letta per dare luogo alla sintesi proteica.

Affinché avvenga la sintesi di una proteina le cellule usano le informazioni contenute nell’RNA messaggero, che a sua volta viene generato a partire da sequenze di DNA, i geni. Tuttavia, nei geni, i tratti di DNA che codificano per proteine, chiamati esoni, sono intervallati da lunghe sequenze di DNA che non servono a tale scopo, gli introni. Per questo è necessario lo splicing, il processo con il quale le cellule tagliano in modo molto preciso gli introni (le sequenze non codificanti per proteine) da un RNA messaggero prematuro. Poi ricuciono tra di loro gli esoni. Un minuscolo errore in questo processo porta alla formazione di una sequenza di RNA messaggero sbagliato che a sua volta codifica per proteine sbagliate.

Proteine e filamenti di RNA

“Questo macchinario molecolare, è uno dei più complessi delle cellule eucariotiche ed è composto da centinaia di proteine e cinque filamenti di RNA che si intersecano in una fitta rete d’interazioni”, spiega Alessandra Magistrato del Cnr-Iom. “Lo spliceosoma agisce nello stesso modo in tutte le cellule eucariotiche operando con un meccanismo estremamente complesso e articolato che non sempre avviene correttamente. Infatti, in presenza di mutazioni, piccole variazioni di amminoacidi nella parte proteica di questo macchinario, può verificarsi quello che si chiama splicing aberrante, responsabile di alcune patologie. Per esempio “la leucemia, la retinite pigmentosa, e alcuni tipi di tumori tra cui il melanoma e il tumore al seno”, aggiunge Borisek dell’Istituto nazionale di chimica di Ljubljiana.

La complessità di questo sistema è tale che la ricerca sta ora muovendo solo i primi passi verso una sua completa comprensione a livello atomistico. Questa però è fondamentale per l’identificazione di inibitori necessari alla cura, e talvolta alla prevenzione, delle numerose patologie annesse.

“Il nostro studio è svolto con delle sofisticate simulazioni, possibili grazie all’utilizzo di moderni supercomputer, che ci permettono di vedere con la risoluzione atomistica come avviene questo processo di taglia e cuci”, conclude Magistrato.

Roma, 11 Maggio 2020

Riferimenti

Uno studio sulla seconda fase del meccanismo di splicing attraverso il quale le cellule operano la sintesi proteica, DOI: 10.1021/acscatal.0c00390

Promettente opzione farmacologica nella lotta alla sclerosi multipla

In breve: Uno studio condotto dall’Università Cattolica del Sacro Cuore, campus di Roma, in collaborazione con gli istituti Iasi e Scitec del Consiglio nazionale delle ricerche e la Fondazione Santa Lucia Irccs, mostra che un farmaco già in commercio per il trattamento di altre patologie potrebbe aiutare a ridurre il danno neurologico associato alla sclerosi multipla.Così indicano esperimenti condotti in vivo. Il lavoro, finanziato da FISM, pubblicato su Cells.

Potrebbe diventare un’opzione farmacologica in più a disposizione delle persone con sclerosi multipla. Il condizionale è d’obbligo, visto che le evidenze della sua possibile efficacia per ora riguardano solo modelli sperimentali della patologia, ma i risultati sull’uso di una piccola molecola (un farmaco in realtà già utilizzato per altri scopi in medicina), capace di migliorare il quadro di malattia nel modello murino, lasciano ben sperare. A mostrarli è un team di ricercatori guidati da Fabrizio Michetti dell’Università Cattolica, Dipartimento di Neuroscienze, campus di Roma e dell’Università Vita-Salute San Raffaele. Lo studio, cui hanno partecipato anche gli istituti di Analisi dei sistemi ed informatica “Antonio Ruberti” (Iasi) e di Scienze e tecnologie chimiche “Giulio Natta” (Scitec) del Consiglio nazionale delle ricerche e la Fondazione Santa Lucia IRCCS, è stato finanziato dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM) e pubblicato sulla rivista scientifica Cells.

La proteina S100B

Al centro del lavoro di Michetti, con Gabriele Di Sante, Francesco Ria  e colleghi, dell’Università Cattolica, Dipartimento di Medicina Traslazionale e Chirurgia,  è una proteina, S100B, sintetizzata da cellule della glia, soprattutto astrociti[1]. Secondo quanto ricordano gli autori, la proteina è già considerata un marcatore di danno a carico del sistema nervoso, dove viene liberata dagli astrociti con effetti neurotossici essenzialmente nei processi infiammatorii. Nel caso della sclerosi multipla si riscontra in livelli molto elevati nel fluido cerebrospinale e nel siero di pazienti in fase acuta. Ma anche, nel tessuto nervoso, in prossimità delle lesioni attive associate alla malattia. E nelle fasi stazionarie che anche caratterizzano la malattia, osservano i ricercatori, i livelli della proteina nei liquidi biologici si riducono sensibilmente fin quasi a ritornare normali. Di qui l’ipotesi che S100B possa avere un ruolo nella sclerosi multipla, e che contrastarne l’azione possa produrre effetti benefici.

Per capirlo Michetti e colleghi hanno condotto esperimenti sul modello sperimentale di sclerosi multipla della forma recidivante-remittente (relapsing–remitting experimental autoimmune encephalomyelitis, RR–EAE). Quella forma, che nell’uomo è di gran lunga la più diffusa. Per bloccare S100B hanno usato una piccola molecola, la pentamidina, già impiegata come farmaco antiparassitario, ma anche dotata di una singolare azione bloccante per S100B, lontana, per quanto si sa, dal suo consolidato impiego terapeutico. Una volta somministrata negli animali da esperimento, pentamidina riduceva in effetti la gravità della malattia, migliorando sensibilmente il quadro clinico. E nel cervello degli animali, spiegano gli autori, la somministrazione di pentamidina si associava a una diminuzione di molecole proinfiammatorie, effetti confermati anche dagli esami istologici, che mostravano una riduzione delle cellule immunitarie e delle lesioni nei tessuti cerebrali.

Modello sperimentale

Queste osservazioni, come sempre con tutte le cautele dovute a risultati ottenuti soltanto nel modello sperimentale, inducono a considerare la pentamidina un nuovo possibile farmaco nella lotta alla sclerosi multipla. La considerazione che si tratti di un farmaco il cui uso clinico è già approvato, benché per altri scopi, potrebbe avere rilievo, come anche gli autori osservano. Ma soprattutto, ora che il ruolo di questa misteriosa proteina S100B nella sclerosi multipla sembra accertato, i ricercatori sono già a caccia di farmaci che la blocchino in maniera ancora più mirata.

Riferimenti

Titolo: The S100B Inhibitor Pentamidine Ameliorates Clinical Score and Neuropathology of Relapsing—Remitting Multiple Sclerosis Mouse Model

Rivista: Cells

Autori: Gabriele Di Sante, Susanna Amadio, Beatrice Sampaolese, Maria Elisabetta Clementi, Mariagrazia Valentini, Cinzia Volonté, Patrizia Casalbore, Francesco Ria, Fabrizio Michetti

DOI: https://doi.org/10.3390/cells9030748

Roma, 7 maggio 2020


[1] https://www.aism.it/siponimod_cosi_gli_astrociti_aiutano_proteggere_dal_danno_neuronale

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